Medium: Изящный убийца. Новая теория коронавируса

Томас Смит – сооснователь и исполнительный директор компании по обработке изображений с помощью искусственного интеллекта Gado Images – от медицины далек. Тем не менее своей статье для портала Medium он перевел с научного на общедоступный язык новую теорию поражения человеческого организма коронавирусом Covid-19. Теорию от тех, кто непосредственно занимается изучением этого вируса.

Этим летом суперкомпьютер Summit в Национальной лаборатории Оук-Ридж в Теннесси приступил к обработке данных о более чем 40 000 генов из 17 000 генетических образцов, чтобы лучше понять Covid-19. Summit — второй по скорости компьютер в мире, но процесс, который включал анализ 2,5 млрд генетических комбинаций, все равно занял больше недели.

Когда Summit закончил, исследователи проанализировали результаты. По словам доктора Дэниела Джейкобсона, ведущего исследователя и главного научного сотрудника по вычислительной системной биологии в Оук-Ридже, это был "момент эврики". Компьютер выявил новую теорию о том, как Covid-19 воздействует на организм: брадикидиновую гипотезу. Гипотеза представляет собой модель, объясняющую многие аспекты Covid-19, включая некоторые из его самых странных симптомов. Он также предлагает более десятка возможных методов лечения, многие из которых уже одобрены FDA. Группа Джейкобсона опубликовала свои результаты в статье в журнале eLife в начале июля.

Согласно выводам команды инфекция Covid-19 обычно начинается, когда вирус проникает в организм через рецепторы ангиотензинпревращающего фермента 2 (ACE2) в носу (там много рецепторов, на которые, как известно, нацелен вирус). Затем вирус распространяется по телу, проникая в клетки в других органах, где также присутствует ACE2: в кишечник, почки и сердце. Вероятно, это объясняет по крайней мере некоторые симптомы болезней сердца и желудочно-кишечного тракта.

Но как только Covid-19 укрепился в организме, все становится по-настоящему интересным. По мнению группы Джейкобсона, проанализированные Summit данные указывают, что Covid-19 не просто поражает клетки, которые уже экспрессируют множество рецепторов ACE2. Помимо этого, он активно захватывает собственные системы организма, заставляя его активировать рецепторы ACE2 в местах, для которых характерна низкая или средняя экспрессия, включая легкие.

В этом смысле Covid-19 похож на грабителя, который проскользнул в незапертое окно на втором этаже и начал обшаривать ваш дом. Однако, оказавшись внутри, он не просто крадет ваши вещи — он еще и распахивает все двери и окна, позволяя сообщникам ворваться в дом, чтобы помочь разорять его более эффективно.

Ренин-ангиотензиновая система (РАС) контролирует многие показатели кровеносной системы, включая уровень содержания в организме химического вещества, называемого брадикинином, которое обычно помогает регулировать кровяное давление. Согласно анализу команды, перенастраивая РАС, вирус выводит из строя механизмы организма, регулирующие выработку брадикинина. Рецепторы брадикинина повторно сенсибилизируются, и организм перестает эффективно расщеплять его (обычно расщеплением брадикинина занимается АСЕ, но будучи подавлен вирусом, делает это менее эффективно.)

В итоге, по словам исследователей, это приводит к брадикининовой буре — безудержному и бесконтрольному накоплению брадикинина в организме. Согласно брадикининовой гипотезе, именно этот шторм в конечном счете является причиной многих летальных исходов Covid-19. Команда Джейкобсона заявляет в своей статье, что "патология Covid-19, скорее всего, является результатом брадикининовых, а не цитокиновых бурь", которые ранее были выявлены у пациентов с Covid-19, но "эти два явления могут быть неразрывно связаны". Другие исследования ранее идентифицировали брадикининовые бури как возможную причину патологий Covid-19.

Накапливаясь в организме, брадикинин резко увеличивает проницаемость сосудов. Короче говоря, из-за этого кровеносные сосуды начинают протекать. Это согласуется с недавними клиническими данными, которые все чаще рассматривают Covid-19 как, прежде всего, васкулярное, а не респираторное заболевание (т. е. сосудов, а не органов дыхания). Но Covid-19, тем не менее, оказывает сильное влияние на легкие. Исследователи говорят, что когда кровеносные сосуды начинают протекать из-за брадикининовой бури, легкие могут заполняться жидкостью. Команда Джейкобсона обнаружила, что иммунные клетки также проникают в легкие, вызывая воспаление.

Но у Covid-19 в запасе есть еще один особенно коварный трюк. Данные команды Джейкобсона показывают, что параллельно он увеличивает выработку гиалуроновой кислоты (HLA) в легких. HLA часто используется в мыле и лосьонах из-за способности поглощать жидкость в количестве, превышающем ее вес в тысячу раз. Результаты ее смешивания с попадающей в легкие жидкостью плачевны: образуется гидрогель, который у некоторых пациентов может заполнять легкие. По словам Джейкобсона, когда это происходит, "это похоже на попытку дышать через желе".

Это может объяснить, почему аппараты ИВЛ оказались менее эффективными в лечении развившегося Covid-19, чем первоначально ожидали врачи, основываясь на опыте с другими вирусами. "Достигается точка, когда независимо от того, сколько кислорода вы накачиваете, это не имеет значения, потому что альвеолы в легких заполнены этим гидрогелем, — говорит Джейкобсон. — Легкие становятся похожи на воздушный шар с водой". Пациенты могут задохнуться даже при полной поддержке дыхания.

Брадикининовая гипотеза также объясняет многие последствия Covid-19 для сердца. Примерно каждый пятый госпитализированный пациент с Covid-19 имеет повреждение сердца, даже если раньше у него никогда не было с ним проблем. Отчасти это, вероятно, связано с тем, что вирус заражает сердце напрямую через имеющиеся в нем рецепторы ACE2. Но РАС также контролирует параметры сердечных сокращений и артериального давления. По словам исследователей, брадикининовые бури могут вызывать аритмию и пониженное кровяное давление, которые часто наблюдаются у пациентов с Covid-19.

Брадикининовая гипотеза также объясняет неврологические последствия Covid-19, которые являются одними из самых неожиданных и вызывающих беспокойство элементов болезни. Эти симптомы (включая головокружение, судороги, делирий и инсульт) присутствуют у почти половины госпитализированных пациентов с Covid-19. По словам Джейкобсона и его команды, исследования МРТ во Франции показали, что у многих пациентов с Covid-19 есть признаки "протечек" кровеносных сосудов мозга.

Брадикинин — особенно в высоких дозах — также может привести к нарушению гематоэнцефалического барьера. В нормальных условиях этот барьер действует как фильтр между вашим мозгом и остальной системой кровообращения. Он пропускает питательные вещества и небольшие молекулы, необходимые мозгу для функционирования, при этом не пропуская токсины и патогены и строго регулируя внутреннюю среду мозга.

Если брадикининовые бури вызывают разрушение гематоэнцефалического барьера, это может привести к проникновению вредных клеток и соединений в мозг, что приводит к воспалению, потенциальному повреждению мозга и многим неврологическим симптомам, которые испытывают пациенты с Covid-19. Джейкобсон сказал мне: "Гипотеза, что многие неврологические симптомы Covid-19 могут быть вызваны избытком брадикинина, разумна. Сообщалось, что брадикинин действительно может увеличить проницаемость гематоэнцефалического барьера. Кроме того, аналогичные неврологические симптомы наблюдались при других заболеваниях, вызванных избытком брадикинина".

Повышенный уровень брадикинина также может быть причиной других распространенных симптомов Covid-19. Ингибиторы АПФ — класс препаратов, используемых для лечения высокого кровяного давления — оказывают на систему РАС такое же действие, как и Covid-19, повышая уровень брадикинина. Фактически Джейкобсон и его команда отмечают в своей статье, что "вирус… действует фармакологически как ингибитор АПФ" — почти прямо копируя действие этих препаратов.

Действуя как естественный ингибитор АПФ, Covid-19 может вызывать те же осложнения, которые иногда возникают у пациентов с гипертонией, когда они принимают препараты, снижающие артериальное давление. Известно, что ингибиторы АПФ вызывают сухой кашель и утомляемость, два симптома COVID-19 из учебников. И они могут потенциально повышать уровень калия в крови, что также наблюдалось у пациентов с Covid-19. Исследователи говорят, что сходство между побочными эффектами ингибитора АПФ и симптомами Covid-19 подкрепляет брадикининовую гипотезу.

Известно также, что ингибиторы АПФ вызывают потерю вкуса и запаха. Однако Джейкобсон подчеркивает, что этот симптом скорее связан с вирусом, "воздействующим на клетки, окружающие клетки обонятельного нерва", чем с прямым действием брадикинина.

Хотя брадикининовая гипотеза все еще пребывает на стадии разработки, она объясняет несколько других, казалось бы, странных симптомов Covid-19. Джейкобсон и его команда предполагают, что течи сосудов, вызванные брадикининовыми бурями, могут быть причиной "ковидных пальцев" — опухания и отеков пальцев ног, которое испытывают некоторые пациенты с Covid-19. Брадикинин также способен воздействовать на щитовидную железу, что может вызывать симптомы, недавно наблюдавшиеся у некоторых пациентов.

Брадикининовая гипотеза также может объяснить ряд демографических особенностей распространения болезни. Исследователи отмечают, что некоторые параметры системы РАС связаны с полом, при этом белки для нескольких рецепторов (например, TMSB4X) расположены на X-хромосоме. Это означает, что "женщины… имеют вдвое больше этого белка, чем мужчины", — результат подтверждается данными исследователей. В своей статье команда Джейкобсона приходит к выводу, что это "может объяснить более низкую заболеваемость женщин, вызванных Covid-19". Генетическая причуда РАС может дать женщинам дополнительную защиту от болезни.

Брадикининовая гипотеза предоставляет модель, которая "способствует лучшему пониманию Covid-19" и "привносит новизну в имеющуюся литературу", по словам ученых Фрэнка ван де Вирдонка, Йоса В. М. ван дер Меера и Роджера Литтла, которые рецензировали документ команды. Она предсказывает почти все симптомы болезни, даже те (например, синяки на пальцах ног), которые сначала появляются случайным образом, и предлагает новые методы лечения болезни.

Как отмечают Джейкобсон и его команда, некоторые лекарства нацелены на РАС и уже одобрены FDA для лечения других состояний. Возможно, они могут быть применены и для лечения Covid-19. Некоторые из них, такие как даназол, станозолол и экалантид, снижают выработку брадикинина и потенциально могут остановить смертельную брадикининовую бурю. Другие же, вроде икатибанта, снижают передачу сигналов брадикинина и могут купировать его последствия, когда он уже попадает в организм.

Интересно, что команда Джейкобсона также предлагает витамин D в качестве потенциально полезного препарата против Covid-19. Витамин участвует в системе РАС и может оказаться полезным за счет снижения уровня другого соединения, известного как ренин (REN). Опять же, это может остановить формирование потенциально летальных брадикининовых бурь. Исследователи отмечают, что витамин D уже помогает людям с Covid-19. Витамин легко доступен без рецепта, причем около 20% населения испытывают его дефицит. Если витамин действительно окажется эффективным в снижении тяжести брадикининовых бурь, это может быть простым и относительно безопасным способом уменьшения опасности вируса.

Другие соединения могут лечить симптомы, связанные с брадикининовыми бурями. Химекромон, например, может снизить уровень гиалуроновой кислоты, потенциально предотвращая образование смертоносных гидрогелей в легких. А тимбетазин может имитировать механизм, который, по мнению исследователей, защищает женщин от более серьезного течения инфекции Covid-19. Все эти потенциальные методы лечения, конечно, являются спекулятивными и их необходимо изучить в строгой контролируемой среде, прежде чем можно будет определить их эффективность и использовать более широко.

Covid-19 выделяется как глобальным масштабом своего воздействия, так и очевидной случайностью множества его симптомов. Медики прикладывают титанические усилия в попытках понять эту болезнь и разработать единую теорию ее протекания. Хотя брадикининовая гипотеза пока еще не подтверждена, она такую теорию предлагает. И, как и все хорошие гипотезы, она дает конкретные, проверяемые прогнозы — в данном случае — реальные лекарства, которые могут принести облегчение реальным пациентам.

Исследователи четко отмечают, что "тестирование любого из этих фармацевтических вмешательств должно проводиться в хорошо спланированных клинических испытаниях". Что касается следующего шага в этом процессе, Джейкобсон ясно дал понять: "Мы должны донести это послание". Открытие его команды не вылечит от Covid-19. Но если предлагаемые ею методы лечения успешно пройдут клинические испытания, вмешательства, основанные на брадикининовой гипотезе, могут значительно уменьшить страдания пациентов — и потенциально спасать жизни.