Medium: Витончений убивця. Нова теорія коронавірусу

Томас Сміт — співзасновник і виконавчий директор компанії по обробці зображень за допомогою штучного інтелекту Gado Images — від медицини далекий. Проте, своєї статтею для порталу Medium він перевів з наукової на загальнодоступну мову нову теорію поразки людського організму перед коронавірусом Covid-19. Теорію від тих, хто безпосередньо займається вивченням цього вірусу.

Цього літа суперкомп'ютер Summit у Національній лабораторії Оук-Рідж у Теннессі приступив до обробки даних про більш як 40 тис. генів з 17 тис. генетичних зразків, щоб краще зрозуміти Covid-19. Summit — другий за швидкістю комп'ютер у світі, але процес, який включав аналіз 2,5 млрд генетичних комбінацій, все одно зайняв більше тижня.

Коли Summit закінчив, дослідники проаналізували результати. За словами доктора Деніела Джейкобсона, провідного дослідника і головного наукового співробітника з обчислювальної системної біології в Оук-Рідж, це був "момент еврики". Комп'ютер виявив нову теорію про те, як Covid-19 впливає на організм: брадикідінінову гіпотезу. Гіпотеза являє собою модель, що пояснює багато аспектів Covid-19, включаючи деякі з його найдивніших симптомів. Він також пропонує більше десятка можливих методів лікування, багато з яких уже схвалені FDA. Група Джейкобсона опублікувала свої результати в статті в журналі eLife на початку липня.

Згідно з висновками команди, інфекція Covid-19 зазвичай починається, коли вірус проникає в організм через рецептори ангіотензинперетворюючого ферменту 2 (ACE2) у носі (там багато рецепторів, на які, як відомо, націлений вірус). Потім вірус поширюється по тілу, проникаючи в клітини в інших органах, де також присутній ACE2: у кишечник, нирки і серце. Ймовірно, це пояснює принаймні деякі симптоми хвороб серця і шлунково-кишкового тракту.

Але як тільки Covid-19 зміцнився в організмі, усе стає по-справжньому цікавим. На думку групи Джейкобсона, проаналізовані Summit дані вказують, що Covid-19 не просто вражає клітини, які вже експресують безліч рецепторів ACE2. Крім цього, він активно захоплює власні системи організму, примушуючи його активувати рецептори ACE2 у місцях, для яких характерна низька або середня експресія, включаючи легені.

У цьому сенсі Covid-19 схожий на грабіжника, який прослизнув у незачинене вікно на другому поверсі і почав нишпорити у вашому будинку. Однак, опинившись всередині, він не просто краде ваші речі — він ще й відкриває всі двері і вікна, дозволяючи спільникам увірватися в будинок, щоб допомогти розоряти його більш ефективно.

Ренін-ангіотензинова система (РАС) контролює багато показників кровоносної системи, включаючи рівень вмісту в організмі хімічної речовини, званого брадикініном, яка зазвичай допомагає регулювати кров'яний тиск. Згідно з аналізом команди, перенастроюючи РАС, вірус виводить з ладу механізми організму, що регулюють вироблення брадикініна. Рецептори брадикініна повторно сенсибілізуються, і організм перестає ефективно розщеплювати його (зазвичай розщепленням брадикініна займається АСЕ, але будучи пригніченим вірусом, робить це менш ефективно.)

У підсумку, за словами дослідників, це призводить до брадикінінової бурі — нестримного і безконтрольного накопичення брадикініну в організмі. Згідно брадикінінової гіпотезі саме цей шторм у кінцевому рахунку є причиною багатьох смертей Covid-19. Команда Джейкобсона заявляє у своїй статті, що "патологія Covid-19, швидше за все, є результатом брадикінінових, а не цитокінових бур", які раніше були виявлені у пацієнтів з Covid-19, але "ці два явища можуть бути нерозривно пов'язані". Інші дослідження раніше ідентифікували брадикінінові бурі як можливу причину патологій Covid-19.

Накопичуючись в організмі, брадикінін різко збільшує проникність судин. Одним словом, через це кровоносні судини починають протікати. Це узгоджується з недавніми клінічними даними, які все частіше розглядають Covid-19 як, перш за все, васкулярне, а не респіраторне захворювання (тобто судин, а не органів дихання). Але Covid-19, проте, впливає на легені. Дослідники говорять, що коли кровоносні судини починають протікати через брадикінінові бурі, легені можуть заповнюватися рідиною. Команда Джейкобсона виявила, що імунні клітини також проникають у легені, викликаючи запалення.

Але у Covid-19 у запасі є ще один особливо підступний трюк. Дані команди Джейкобсона показують, що паралельно він збільшує вироблення гіалуронової кислоти (HLA) у легенях. HLA часто використовується в милі і лосьйонах через здатність поглинати рідину в кількості, що перевищує її вагу в тисячу разів. Результати її змішування, які потрапляють у легені з рідиною, плачевні: утворюється гідрогель, який у деяких пацієнтів може заповнювати легені. За словами Джейкобсона, коли це відбувається, "це схоже на спробу дихати через желе".

Це може пояснити, чому апарати ШВЛ виявилися менш ефективними в лікуванні розвиненого Covid-19, ніж спочатку очікували лікарі, грунтуючись на досвіді з іншими вірусами. "Досягається точка, коли незалежно від того, скільки кисню ви накачуєте, це не має значення, тому що альвеоли в легенях заповнені цим гідрогелем, — говорить Джейкобсон. — Легені стають схожі на повітряну кулю з водою". Пацієнти можуть задихнутися навіть при повній підтримці дихання.

Брадикінінова гіпотеза також пояснює багато наслідків Covid-19 для серця. Приблизно кожен п'ятий госпіталізований пацієнт з Covid-19 має пошкодження серця, навіть якщо раніше у нього ніколи не було з ним проблем. Почасти це, ймовірно, пов'язано з тим, що вірус заражає серце безпосередньо через наявні в ньому рецептори ACE2. Але РАС також контролює параметри серцевих скорочень і артеріального тиску. За словами дослідників, брадикінінові бурі можуть викликати аритмію і знижений кров'яний тиск, які часто спостерігаються у пацієнтів з Covid-19.

Брадикінінова гіпотеза також пояснює неврологічні наслідки Covid-19, які є одними з найбільш несподіваних і викликають занепокоєння елементів хвороби. Ці симптоми (включаючи запаморочення, судоми, делірій та інсульт) присутні у майже половини госпіталізованих пацієнтів з Covid-19. За словами Джейкобсона і його команди, дослідження МРТ у Франції показали, що у багатьох пацієнтів з Covid-19 є ознаки "протікання" кровоносних судин мозку.

Брадикінін — особливо в високих дозах — також може привести до порушення гематоенцефалічного бар'єру. У нормальних умовах цей бар'єр діє як фільтр між вашим мозком і рештою системи кровообігу. Він пропускає поживні речовини і невеликі молекули, необхідні мозку для функціонування, при цьому не пропускаючи токсини і патогени та строго регулюючи внутрішнє середовище мозку.

Якщо брадикінінові бурі викликають руйнування гематоенцефалічного бар'єру, це може привести до проникнення шкідливих клітин і з'єднань у мозок, що призводить до запалення, потенційного пошкодження мозку і багатьох неврологічних симптомів, які відчувають пацієнти з Covid-19. Джейкобсон сказав мені: "Гіпотеза, що багато неврологічних симптомів Covid-19 можуть бути викликані надлишком брадикініна, розумна. Повідомлялося, що брадикінін дійсно може збільшити проникність гематоенцефалічного бар'єру. Крім того, аналогічні неврологічні симптоми спостерігалися при інших захворюваннях, викликаних надлишком брадикініна".

Підвищений рівень брадикініну також може бути причиною інших поширених симптомів Covid-19. Інгібітори АПФ — клас препаратів, що використовуються для лікування високого кров'яного тиску — надають системі РАС таку ж дію, як і Covid-19, підвищуючи рівень брадикініну. Фактично Джейкобсон і його команда відзначають у своїй статті, що "вірус... діє фармакологічно як інгібітор АПФ" — майже прямо копіюючи дію цих препаратів.

Діючи як природний інгібітор АПФ, Covid-19 може викликати ті ж ускладнення, які іноді виникають у пацієнтів з гіпертонією, коли вони приймають препарати, що знижують артеріальний тиск. Відомо, що інгібітори АПФ викликають сухий кашель і стомлюваність, два симптоми Covid-19 з підручників. І вони можуть потенційно підвищувати рівень калію в крові, що також спостерігалося у пацієнтів з Covid-19. Дослідники говорять, що схожість між побічними ефектами інгібітору АПФ і симптомами Covid-19 підкріплює брадикінінову гіпотезу.

Відомо також, що інгібітори АПФ викликають втрату смаку і запаху. Однак Джейкобсон підкреслює, що цей симптом скоріше пов'язаний з вірусом, який "впливає на клітини, що оточують клітини нюхового нерва", ніж з прямою дією брадикініну.

Хоча брадикінінова гіпотеза все ще перебуває на стадії розробки, вона пояснює кілька інших, здавалося б, дивних симптомів Covid-19. Джейкобсон і його команда припускають, що "протікання" судин, викликані брадикініновими бурями, можуть бути причиною "ковідних пальців" — опухання і набряків пальців ніг, в якому перебувають деякі пацієнти з Covid-19. Брадикінін також здатний впливати на щитовидну залозу, що може викликати симптоми, які недавно спостерігалися у деяких пацієнтів.

Брадикінінова гіпотеза також може пояснити ряд демографічних особливостей поширення хвороби. Дослідники відзначають, що деякі параметри системи РАС пов'язані зі статью дюдини, при цьому білки для кількох рецепторів (наприклад, TMSB4X) розташовані на X-хромосомі. Це означає, що "жінки... мають удвічі більше цього білка, ніж чоловіки", — результат підтверджується даними дослідників. У своїй статті команда Джейкобсона приходить до висновку, що це "може пояснити більш низьку захворюваність жінок, викликаних Covid-19". Генетична примха РАС може дати жінкам додатковий захист від хвороби.

Брадикінінова гіпотеза надає модель, яка "сприяє кращому розумінню Covid-19" і "привносить новизну в наявну літературу", за словами вчених Френка ван де Вірдонка, Йоса В. М. ван дер Меєра і Роджера Літтла, які рецензували документ команди. Вона передбачає майже всі симптоми хвороби, навіть ті (наприклад, синці на пальцях ніг), які спочатку з'являються випадково, і пропонує нові методи лікування хвороби.

Як відзначають Джейкобсон і його команда, деякі ліки націлені на РАС і вже схвалені FDA для лікування інших станів. Можливо, вони можуть бути застосовані і для лікування Covid-19. Деякі з них, такі як даназол, станозолол і екалантід, знижують вироблення брадикініна і потенційно можуть зупинити смертельну брадикінінову бурю. Інші ж, на зразок ікатібанта, знижують передачу сигналів брадикініна і можуть купірувати його наслідки, коли він вже потрапляє в організм.

Цікаво, що команда Джейкобсона також пропонує вітамін D в якості потенційно корисного препарату проти Covid-19. Вітамін бере участь у системі РАС і може виявитися корисним за рахунок зниження рівня іншого з'єднання, відомого як ренін (REN). Знову ж таки, це може зупинити формування потенційно летальних брадикінінових бур. Дослідники відзначають, що вітамін D вже допомагає людям з Covid-19. Вітамін легко доступний без рецепта, причому близько 20% населення відчувають його дефіцит. Якщо вітамін дійсно виявиться ефективним у зниженні ваги брадикінінових бур, це може бути простим і відносно безпечним способом зменшення небезпеки вірусу.

Інші сполуки можуть лікувати симптоми, пов'язані з брадикініновими бурями. Хімекромон, наприклад, може знизити рівень гіалуронової кислоти, потенційно запобігаючи утворенню смертоносних гідрогелів у леганях. А тімбетазін може імітувати механізм, який, на думку дослідників, захищає жінок від серйознішої течії інфекції Covid-19. Усі ці потенційні методи лікування, звичайно, є спекулятивними і їх необхідно вивчити в суворому контрольованому середовищі, перш ніж можна буде визначити їх ефективність і використовувати більш широко.

Covid-19 виділяється як глобальним масштабом свого впливу, так і очевидною випадковістю безлічі його симптомів. Медики прикладають титанічні зусилля в спробах зрозуміти цю хворобу і розробити єдину теорію її протікання. Хоча брадикінінова гіпотеза поки що не підтверджена, вона таку теорію пропонує. І, як і всі хороші гіпотези, вона дає конкретні прогнози, що перевіряються — в даному випадку, — реальні ліки, які можуть принести полегшення реальним пацієнтам.

Дослідники чітко зазначають, що "тестування будь-якого з цих фармацевтичних втручань повинно проводитися в добре спланованих клінічних випробуваннях". Що стосується наступного кроку в цьому процесі, Джейкобсон ясно дав зрозуміти: "Ми повинні донести це послання". Відкриття його команди не вилікує від Covid-19. Але якщо пропоновані нею методи лікування успішно пройдуть клінічні випробування, то втручання, які засновані на брадикініновій гіпотезі, можуть значно зменшити страждання пацієнтів — і потенційно рятувати життя.