Створити мутанта. Як китайці випередили інший світ
Незважаючи на те, що генна технологія CRISPR-Cas9 з'явилася на Заході, в питанні застосування її на людях лідирує Китай. Місцевим лікарям легше отримати дозвіл на експерименти. "Між тим на Заході побоюються, що безконтрольне використання технології може мати непередбачені наслідки", - пише The Wall Street Journal.
На Заході бояться змін
У центрі онкології в місті Хангжоу, розташованому на північний захід від Шанхаю, 53-річний онколог, доктор Ву Шисиу, з березня 2017-го намагається вилікувати хворих на рак, використовуючи перспективний метод генної інженерії CRISPR-Cas9. Інструмент привернув увагу всього світу, коли в 2012-му з'ясувалося, що з його допомогою можна змінювати ДНК.
Метод CRISPR був розроблений в основному американцями, але лікарі в США поки не можуть вивчити його ефективність на людях. У Китаї все простіше: лікарні доктора Ву знадобився всього один день, щоб отримати дозвіл на експериментальне використання інструменту. Доктор Ву не знадобилося згоду будь-якого державного органу, і він не повинен представляти великі звіти про результати своїх досліджень.
Команда доктора Ву бере кров у пацієнтів з раком стравоходу і відправляє в лабораторію, де за допомогою CRISPR-Cas9 модифікують клітини пацієнта - видаляють ген, який заважає імунній системі боротися з раком. Потім лікарі повертають кров пацієнтам з перепрограмованою ДНК, сподіваючись, що модифіковані клітини знищать рак.
Небезпечні китайські експерименти
Сьогодні людську ДНК з допомогою CRISPR змінюють тільки в Китаї. Престижний Університет Пенсільванії в США протягом майже двох років домагався згоди різних органів контролю застосовувати цей метод на людях. Університет багаторазово перевіряли, щоб звести до мінімуму ризик несприятливих наслідків для пацієнтів. "Ми сподіваємося, що незабаром отримаємо схвалення", - говорить прес-секретар університету.
Доктор Ву зазначає: "Китай не був лідером в дослідженнях по медичному використанню CRISPR. Але у наших лікарів куди менше обмежень".
Однак багато західні вчені побоюються, що під час китайських експериментів відбудуться непередбачені події - перш за все стосуються погіршення здоров'я пацієнтів, що негативно вплине на використання цього інструменту у всьому світі. Тому вчені виступають за міжнародне угоду, що будуть регулювати етичні аспекти використання цього інструменту. CRISPR вносить фундаментальні зміни в ДНК людини і поки неясно, якими будуть наслідки. "Ми повинні бути впевнені, що разом працюємо над цим питанням", - говорить Джеффрі Кан, директор Інституту біоетики Бермана. Він стверджує, що міжнародні переговори необхідні, тому що у CRISPR ще багато секретів.
Китайці вириваються вперед
Немає жодних сумнівів у тому, що Китай вирішив діяти самостійно, проводячи дослідження на людях. База даних Американської національної медичної бібліотеки, найбільшої в світі медичної бібліотеки, містить інформацію про дев'ять таких експериментах, журналісти дізналися ще як мінімум про двох. Один з них відбувся в 2015 р. - за рік до першого експерименту, інформація про яке є в Американській національній медичній бібліотеці. За даними WSJ, принаймні 86 китайських пацієнтів піддалися операції по зміні генів.
Каталізатором для дослідження використання CRISPR є економічна політика Китаю. Пекін прагне зміцнити свої позиції в багатьох галузях промисловості і сподівається, що генна інженерія допоможе йому в цьому. У п'ятирічному плані, затвердженому в 2016-му, Китай підкреслив важливість дослідження модифікації генів. Багато експерименти з CRISPR почалися незабаром після цього.
Карл Джун з Університету Пенсільванії очолює команду, яка вивчає використання цього інструменту. На його думку, Китай цілком може обігнати США у використанні медичної технології, що виникла на Заході. "Ми знаходимося в небезпечній точці, де починаємо втрачати переваги в біомедицині", - говорить Джун. Він звертає увагу на "нерівність в регулюванні" Сполучених Штатів і Китаю. Хоча в той же час підкреслює, що CRISPR настільки нова технологія, що "важко передбачити, якою має бути пропорція між прогресом і впевненістю в тому, що пацієнти знаходяться в безпеці".
Європейські лікарі теж не поспішають тестувати технологію на людях. Швейцарська компанія CRISPR Therapeutics, чий співзасновник був одним з учених, що працював над створенням CRISPR, лише в грудні минулого року подав у Європейське агентство з лікарських засобів заявку на участь у клінічних випробуваннях. В цьому році компанія розраховує отримати позитивний висновок.
Чи змінить CRISPR медицину
CRISPR або Clustered Regular-Interspaced Short Паліндромние який repeats (згруповані, регулярно переривчасті, короткі палиндромные повторення) - це імунна система бактерій. У 2012-му група дослідників із США і Австрії оголосила, що вони перепрограмували одну з систем таким чином, що вона стала інструментом для редагування генів.
Новий інструмент - CRISPR-Cas9, названий на честь імунної системи, на основі якої він був створений - діє як молекулярні ножиці, розрізають небажану або дефектну ДНК. У 2013-му американські вчені використовували його для редагування генів людини в лабораторії.
Ця технологія дешевше і простіше у використанні, ніж інші методи генної інженерії. Лабораторні тести показали, що CRISPR може лікувати деякі невиліковні хвороби, викликані генетичними дефектами. Після таких новин метод викликав інтерес навіть у Голівуді - американська актриса Дженніфер Лопес має намір зняти трилер під назвою C. R. I. P. S. R.
Проте маніпуляції з людської ДНК викликають безліч питань, пов'язаних як з науковими, так і з етичними аспектами проблеми. По-перше, CRISPR може викликати непередбачені і незворотні зміни, які стануть активними лише через роки. Згідно з нещодавнім дослідженням американського Стенфордського університету багато людей можуть мати вроджену резистентність до білків Cas9, так що терапія з використанням цього інструмента може бути неефективною або викликати небезпечний відповідь імунної системи.
Доктор Ву визнає існування такого ризику і називає CRISPR "двосічним мечем". "Деякі бачать потенційний збиток, ми бачимо потенційні вигоди", - стверджує він. За словами доктора, для його пацієнтів це остання надія, оскільки вони смертельно хворі. "Якщо ми не будемо намагатися, то ніколи не дізнаємося, чи працює цей метод", - говорить доктор.
Поки китайці не опублікували ніяких результатів своїх досліджень. Доктор Ву та інші лікарі запевняють, що стан деяких пацієнтів покращився, але принаймні 15 з 86 померли. Доктора кажуть, що причиною смерті була їх невиліковна хвороба.
Працює CRISPR
Спершу здавалося, що лідером досліджень з використанням CRISPR будуть США. У 2016-му група дослідників з Університету Пенсільванії була однією з перших, хто оголосив про результати своєї роботи. Лабораторні дослідники перевірили використання інструменту при лікуванні раку - множинної мієломи, саркоми і меланоми.
Кілька місяців через засоби масової інформації повідомили, що перші дослідження на людях почалися в Китаї. Це не зовсім правда - насправді Китай почав проводити перші випробування ще в 2015-м. За словами учасника експерименту доктора Лю Бо, вони пройшли у 105-му військовому госпіталі народно-визвольної армії в Хэфэе.
Китайський стартап Anhui Kedgene Biotechnology запропонував госпіталю використовувати CRISPR у своїй лабораторії. Лікарі брали в учасників дослідження кров, потім вводили в їх організм генно-модифіковані клітини. "Лікарі не розуміють, як працює модифікація генів, тому ми повинні зробити це разом", - пояснює доктор Менді Чжоу, яка в 2015-му стала співзасновником стартапу, а потім вчила студентів-медиків використовувати CRISPR.
Чжоу стверджує, що після перших переливань пухлини деяких пацієнтів зменшилися. У 2016-му разом з лікарями з Хефей вона провела другий експеримент. За словами лікарів, після другого дослідження стан пацієнтів також покращився. В ньому брав участь 45-річний Чжан Цзяньминь, який, незважаючи на тривалу хіміотерапію, продовжує страждати від раку носа. "Всього через кілька місяців після експерименту пухлина в носі зменшилася", - говорить лікуючий лікар доктор Ван Юн. "Якщо мені стане краще, то доведеться повірити, що це працює", - заявив у вересні Чжан, який досі відчуває себе непогано.
Швидкі експерименти
У 2017 р. доктор Чжоу запропонувала докторові Ву провести спільний експеримент по використанню CRISPR у співпраці з лабораторією своєї компанії. Ву прийняв пропозицію, проте йому потрібен дозвіл комітету з етики лікарні. Цей орган аналогічний американським біоетичних комітетів, які вивчають запити лікарів на дослідження і оцінюють ризик для здоров'я і життя пацієнтів.
У Сполучених Штатах лікарі, які хочуть провести експериментальне дослідження на людях, повинні також отримати дозвіл управління з контролю за продуктами і ліками (FDA). Між тим міністерство охорони здоров'я Китаю надало комітетів з етики лікарень право самим вирішувати ці питання.
Пропозиція доктора Ву розглядав комітет з дев'яти осіб: лікарі, які працюють у лікарні, адвокат і Женьга Сяомін - пацієнт, у якого в минулому був рак. У підсумку виявилося, що всього сім чоловік ознайомилися з презентацією доктора Ву і підготовленими ним документами обсягом майже 100 сторінок.
Сяомін згадує, що отримав документ за день до засідання комісії, і він був "занадто великий, щоб прочитати його відразу". Сяомін визнає, що "не розумів академічних деталей", але каже, що питав про побічні ефекти і його запевнили, що вони несуттєві. До складу комітету також входив радіолог Ден Цінхуа. Він каже, що виступив за проведення експерименту, оскільки ген, що підлягає вирізання, раніше був об'єктом онкологічних методів лікування, що, на думку доктора, знижує ризик для пацієнта. В результаті комітет схвалив прохання доктора Ву всього за один день.
Чому обережні американці
Доктор Джун з Університету Пенсільванії повинен був пройти куди більш сувору процедуру. Щоб отримати дозвіл від комісії з біоетики лікарні та управління з контролю за продуктами і ліками, йому спочатку треба було позитивний висновок консультативного комітету Національного інституту здоров'я (NIH). Це інститут американського уряду, що займається, зокрема, біомедичними дослідженнями. NIH заснував свій консультативний комітет 40 років тому у відповідь на стурбованість громадськості новими технологіями генної інженерії.
У червні 2016-го комітет попросив дослідників з Університету Пенсільванії повідомити пацієнтам, що процедура експериментальна і що побічні ефекти можуть бути незворотними. Комісар Мілдред Чо, биоэтик з Стенфордського університету запропонував змінити формулювання "генна терапія" на "трансфер генів", щоб не створювати у пацієнтів враження, що вони беруть участь у перевіреному процесі лікування. Команда виконала всі рекомендації.
На прохання комітету дослідники з пенсильванського Університету провели ряд тестів, щоб гарантувати, що CRISPR не призводить до необоротних змін у клітинах. Як згадує доктор Джун, FDA вимагало ще більше доказів нешкідливості експерименту.
Доктор Ву каже, що у нього не було часу на такі тести, тому що його невиліковно хворий пацієнт потребував термінового лікування.
Нарешті, після процедури, яка тривала більше року, в кінці 2017-го консультативний комітет національних інститутів охорони здоров'я дав команді Університету Пенсільванії зелене світло. Тепер вчені чекають остаточного схвалення з боку Агентства з контролю за продуктами і ліками.
Смерть пацієнта як "небажана подія"
Після початку експерименту американським дослідникам доведеться зіткнутися з безліччю різних процедур, яких уникнув доктор Ву. Письмова згода пацієнтів повинні розглянути FDA і комісія лікарні з біоетики. Як пояснює Мілдред Чо, всі ці заходи були встановлені після нещасних випадків, коли пацієнти постраждали під час експериментів.
У письмовому злагоді, які підписують пацієнти доктора Ву, побіжно згадується про генної інженерії. Як визнає сам доктор, він навіть не думає, що застосовує експериментальний метод лікування. Доктор пояснює своїм пацієнтам, що процедура полягає в модифікації їх імунної системи, а обсяг пояснень залежить від освіченості співрозмовника. "Китайські пацієнти підписують згоду, але в основному вони слухають, що говорять їм лікарі", - пояснює доктор Менді Чжоу з Kedgene.
Команда американських дослідників також повинна негайно повідомити Університету Пенсільванії про серйозні несприятливі події начебто смерті пацієнтів, незалежно від того, чи пов'язані вони з експериментом. Потім університет повинен повідомити про це управління з контролю за продуктами і ліками.
Під час трьох клінічних досліджень, організованих Kedgene, померли 15 осіб, семеро з яких були пацієнтами лікаря. Ву. За його словами, смертельні випадки, які сталися у його лікарні, є результатом смертельних захворювань пацієнтів і не пов'язані з використанням. Тому він стверджує, що йому не потрібно повідомляти про це комітет лікарні з етики. Міністерство охорони здоров'я Китаю вимагає повідомляти його про "несприятливі події" тільки в тому випадку, якщо вони пов'язані з дослідженням.
Вей Цзя, який проводить незалежні експерименти з CRISPR в лікарні Нанкинского університету, стверджує, що кожна смерть, яка сталася під час експерименту, розглядається як "несприятлива подія".
Наздогнати і обігнати Китай
Доктор Джун стверджує, що головна мета дослідження, яке проводить його команда, - з'ясувати, чи безпечна технологія CRISPR, а про зцілення пацієнтів мова не йде. Вчені мають намір протестувати метод на одному пацієнта, почекати місяць для виявлення побічних реакцій, після чого повторити процедуру ще на двох людей.
Доктор Ву каже, що найголовніше для нього - це порятунок життів хворих. Він почав з тестування CRISPR на трьох пацієнтів і вже модифікував гени кількох осіб. Ву планує подальші дослідження з участю пацієнтів з раком легенів і підшлункової залози.
Не всі китайські експерименти з використанням CRISPR вдаються з такою легкістю. Доктор Лю, який першим у світі перевірив технологію CRISPR на людину, розповідав, що погоджував експеримент протягом кілька місяців, до того ж комісія з етики попросила його надати додаткову інформацію.
Ймовірно, протягом наступних півтора років будуть проведені американські експерименти з CRISPR. Участь у них візьмуть акціонерні товариства, створені вченими. Доктор Золот з Чиказького університету сподівається, що в кінцевому підсумку будуть розроблені міжнародні стандарти використання CRISPR, а вчені зможуть ділитися результатами своєї роботи. "Нам потрібно говорити один з одним про те, що значить "довести" і "захистити когось" у науці", - говорить вчений.
