Без артриту і Альцгеймера. Як світова наука буде відсувати старість

До еліксиру вічної молодості ще далеко, але за останні роки вчені розробили цілий ряд технологій затримки старіння і збільшення тривалості здорового життя. Деякі препарати вже проходять клінічні випробування на людях.

Сенолитики

Сенолитики вибірково знищують в організмі сенесцентные (що в буквальному перекладі означає "старіючі, застарілі") клітини. Так називаються клітини, які накопичуються в тканинах в результаті старіння і стресу, перестають ділитися, однак не вмирають, як звичайні клітини. Це не просто клітини-нероби, вони виділяють цілий комплекс сигнальних молекул, що влаштовують хаос і запалення. Сенесцентные клітини стають причиною серцево-судинних і очних захворювань, хвороби Альцгеймера і артриту, провокують виникнення онкології. Сенолитики точково вбивають ці клітини, після чого вони вимиваються з організму.

У 2011 р. вчені Клініки Майо, одного з найбільших приватних медичних центрів США, показали, що позбавлення від цих старіючих клітин може значно поліпшити здоров'я і тривалість життя у недоношених мишей. У 2016 р. та ж група досягла аналогічних результатів у звичайних мишей. Світові ЗМІ публікували захоплюючі фото двох літніх гризунів з одного посліду. Той, який очищений від сенесцентных клітин, здається набагато більш бадьорим і блискучим, ніж його брат.

У липні 2018 р. були оприлюднені результати нового експерименту вчених Клініки Майо. Вони використовували сенолитический коктейль з дазатиниба (протираковий препарат) і кверцетину (антиоксидант). Протягом чотирьох місяців дослідники давали цей коктейль літнім мишам, чий вік відповідав людським 75-90 років. У мишей, які отримували ліки, були зафіксовані поліпшення функціонування серцево-судинної системи, підвищення витривалості, зміцнення кісткової тканини, уповільнення розвитку остеопорозу. Та вони прожили в середньому на 36% довше, ніж контрольні.

Та ж група провела клінічні випробування цього коктейлю на людях. Результати були опубліковані в лютому 2019 р. Вони продемонстрували перший в історії полегшення фізичної дисфункції у пацієнтів з ідіопатичним легеневим фіброзом - прогресуючим дегенеративним захворюванням легенів, які не мали до цих пір ефективного лікування.

Ці успіхи породили сплеск надій у людей і ажіотаж у дослідників. Однак говорити про те, що вже знайдено "еліксир вічної молодості", ще передчасно.

Як зазначає The Guardian, для того щоб препарат був схвалений до застосування в медичній практиці, має бути доведено, що він ефективний при лікуванні захворювання; але старіння - це природний вбудований процес і довести його уповільнення у людей вкрай складно. Тому випробування з сенолитиками спрямовані насамперед на конкретні захворювання. Більшість таких досліджень знаходяться поки що на ранній стадії, працюючи з гризунами або тканинами людини в чашках Петрі. Можливо, в кінцевому підсумку з'явиться цілий ряд сенолитических препаратів, які будуть впливати на різні типи старіючих клітин.

У серпні 2018 р. стало відомо, що глава Amazon Джефф Безос і співзасновник PayPal Пітер Тіль увійшли в число інвесторів стартапу Unity Biotechnology, який займається боротьбою зі старінням допомогою видалення старіючих клітин. Ринкова капіталізація компанії склала до того часу $700 млн.

У лютому 2020 р. Unity Biotechnology оголосила про початок другої фази клінічних випробувань сенолитика UBX0101 на пацієнтів з остеоартритом колінного суглоба. У дослідженні беруть участь 183 пацієнта. Воно є рандомизированным, подвійним сліпим та плацебо-контрольованим, тобто має дати переконливий для всього медичного співтовариства відповідь на питання, чи дійсно цей метод працює. Підсумкові результати очікуються у другому півріччі 2020 р. Тоді ж мала розпочатися перша фаза клінічних випробувань за програмою офтальмології, націленої на лікування вікових хвороб очей, таких як вікова макулярна дегенерація, діабетична ретинопатія і діабетичний макулярний набряк. Зараз завершуються доклінічні токсикологічні дослідження двох сенолитиков UBX1325 і UBX1967, з яких для клінічних випробувань буде обраний один.

Рапамицин

Інший клас препаратів, придатних для боротьби з віковими змінами, - імунодепресанти, тобто речовини, що використовуються для штучного пригнічення імунітету. Їх застосовують, наприклад, при трансплантації органів.

До цього класу належить рапамицин. При попаданні в організм він блокує білковий комплекс TOR, регулює ріст і розмноження клітин. Абревіатура TOR розшифровується саме як target of rapamycin, тобто "мішень рапамицина". Цей комплекс був відкритий у 1991 р. А через півтора десятиліття з'ясувалося, що його блокування дозволяє уповільнювати природний процес старіння клітини. Спочатку такий ефект спостерігався на дріжджових клітинах. Потім в 2009 р. у публікації в журналі Nature було показано збільшення тривалості життя мишей. В експерименті годували рапамицином як молодих, так і літніх особин.

Таким чином, рапамицин став першим фармакологічним препаратом, який показав здатність збільшувати тривалість життя ссавців. Однак рапамицин має сильні побічні дії (ймовірність розвитку цукрового діабету, мікозних, вірусних, бактеріальних захворювань, гепатотоксичність та ін). Тому довгий час йшли пошуки способу мінімізації ризиків при випробуваннях на людях як засіб від старіння.

І ось в листопаді 2019 р. були оприлюднені результати перших клінічних випробувань в Медичному коледжі університету Дрекселя (США), в ході яких дослідники використовували рапамициновый крем з невеликою концентрацією діючої речовини. Тестування проводилося в якості місцевої терапії для омолодження шкіри на руках. Піддослідні були розділені на дві групи: одній групі витерли руки кремом з препаратом, а інший - звичайним кремом (плацебо).

Після восьми місяців спостережень вчені помітили, що руки піддослідних, які отримали ліки, виявилися молодше - як зовні, так і на клітинному рівні, ніж руки пацієнтів, які отримали плацебо. При цьому аналіз крові показав, що рапамицина в їх крові немає - як і будь-яких ознак запалень або патологій.

Модельні сенсації

Можуть з'явитися і більш радикальні - і притому більш багатообіцяючі - способи продовження здорового життя. Про це свідчать проведені в останні роки в різних країнах експерименти на круглих хробаків Caenorhabditis elegans. Черв'як C. elegans став першим многоклеточным організмом, чий геном був повністю секвенирован, і з тих пір широко використовується в якості модельного організму.

У C. elegans ідентифіковано більше 25 генів, що впливають на тривалість життя, близько 15 з них аналогічні генів, наявних у людей. Ці людські аналоги і являють собою мішені для тестування ліків, здатних запобігти вікові захворювання і продовжити тривалість життя.

Черв'яки C. elegans живуть всього два-три тижні, а їх організм влаштований дуже просто, якщо порівнювати з людським. Ці якості роблять їх ідеальними піддослідними для проведення різного роду генетичних досліджень, а особливо в області старіння. Побачити результат у C. elegans можна дуже швидко. І хоча на еволюційному дереві C. elegans розташовані далеко від людей, випробування різних ліків і терапевтичних методів дуже часто починаються саме з цих черв'яків.

В ході серії різних тестів вчені створили найбільш підходящий для поставлених завдань коктейль. У нього входять вже згадуваний нами рапамицин, антибіотик рифампіцин (часто використовується для боротьби з туберкульозом), метформін (препарат показаний при цукровому діабеті другого типу), алантоїн (місцевий антисептик, який можна знайти в складі різних косметичних засобів) і psora-4 (селективний блокатор калієвих каналів).

У результаті з'ясувалося, що найкраща комбінація з усіх лікарських засобів (пропорції тримаються в секреті) дозволила домогтися збільшення терміну життя вдвічі. Причому такі комбінації не були шкідливими або токсичними для хробака. Наступний необхідний етап - тривалі випробування на більш високорозвинених тварин, і лише потім можна буде перейти до клінічних випробувань на людях. "Якщо ми зможемо знайти спосіб продовжити життя і відстрочити старіння людей, ми виграємо не тільки від збільшення тривалості життя, але і від позбавлення від вікових захворювань, таких як артрит, серцево-судинні захворювання, рак і хвороба Альцгеймера", - сподіваються автори дослідження.

Не встигло медичне співтовариство переварити сенсацію з Сінгапуру, як в липні 2019 р. група американських і китайських вчених відрапортувала про продовження життя в шість разів. Експеримент був проведений, знову ж таки, на C. elegans.

Дослідники вирішили впливати на два фактора: вже згадуваний нами TOR і IIS (розшифровується як insulin/insulin-like signaling, тобто "інсулін/инсулиноподобная передача сигналів"). Як розповідає Forbes, автори припустили, що вплив на IIS призведе до збільшення тривалості життя хробака вдвічі, а вплив на TOR - ще в 1,3 рази. Однак експеримент привів до несподіваних результатів: тривалість життя C. elegans зросла вшестеро.

Для людини це еквівалентно збільшенню тривалості життя до 400-500 років. Правда, до проведення клінічних випробувань на людях нового методу поки дуже далеко.

Але і це ще не всі сенсації з моделей світу. У лютому 2020 р. в журналі Nature опубліковано дослідження китайських вчених, які знайшли у червів і ссавців два загальних гена, BAZ-2 і SET-6, що заважають здоровому старіння.

Як відзначають автори дослідження, довгий час передбачалося, що тривалість життя та термін збереження здоров'я сильно корелюють. Однак ці два поняття слід чітко розрізняти. Глобальне збільшення очікуваної тривалості життя людей зовсім не обов'язково супроводжується збільшенням тривалості здорового життя. Тому потрібно навчитися не тільки продовжувати життя, але і відсувати старість і пов'язані з нею хвороби.

Виявивши, що здорового старіння C. elegans заважають гени BAZ-2 і SET-6, вчені змогли укласти, що вони створюють аналогічні проблеми і ссавцям. Зокрема, у старіючих мишей ці гени винні у віковій набирання маси тіла і зниження когнітивних здібностей. А у людини - у прогресуванні хвороби Альцгеймера.

Тепер стоїть завдання навчитися блокувати ці гени і перевірити, чи призведе це до здорового старіння. Спочатку хоча б на мишах, а потім вже і на людях.

Генна терапія

Американський стартап Rejuvenate Bio поставив перед собою мету навчитися омолоджувати собак, використовуючи генну терапію. Чому собак? Все дуже просто. Генні досліди на тваринах не зустрічають перешкод, таких як досліди на людях. При цьому собаки - одні з найулюбленіших домашніх тварин, а значить, є бажаючі витрачатися на розробку методів продовження їх здорового життя. В той же час те, що підійде собакам, з великою ймовірністю підійде і людям.

Rejuvenate Bio зумів залучити фінансування від програми досліджень інновацій у сфері малого бізнесу міністерства оборони США, а також початкове фінансування від інвесторів і грант від американського клубу кавалер-кінг-чарльз-спанієлів (це така порода собак). У лютому 2020 р. стартап отримав ексклюзивну всесвітню ліцензію від Гарвардського бюро технологічного розвитку на комерціалізацію технології генної терапії, розробленої в Гарвардському університеті за участю Rejuvenate Bio. Вона покликана запобігати і лікувати декілька вікових захворювань у собак, збільшуючи загальний обсяг їх здоров'я.

Спочатку ця технологія була випробувана на мишах. Вона показала ефективність у зменшенні ожиріння, діабету другого типу, серцевої та ниркової недостатності. "Ми дуже раді переключити нашу успішну роботу з генної терапії з мишей на собак, де не вистачає варіантів лікування для боротьби з віковими захворюваннями", - говорить генеральний директор і співзасновник Rejuvenate Bio Даніель Олівер.

Якщо у них вийде, то можна не сумніватися, що дійде черга і до дослідів на людях. І навіть упередження проти генної терапії можуть почати розвіюватися, як тільки людям буде обіцяна реальна перспектива збільшити тривалість не просто життя, а життя в здоровому стані тіла і душі.