Создать мутанта. Как китайцы опередили остальной мир
Несмотря на то что генная технология CRISPR-Cas9 появилась на Западе, в вопросе применения ее на людях лидирует Китай. Местным врачам легче получить разрешение на эксперименты. "Между тем на Западе побаиваются, что бесконтрольное использование технологии может иметь непредвиденные последствия", - пишет The Wall Street Journal.
На Западе боятся перемен
В центре онкологии в городе Хангжоу, расположенном к юго-западу от Шанхая, 53-летний онколог, доктор Ву Шисиу, с марта 2017-го пытается вылечить больных раком, используя перспективный метод генной инженерии CRISPR-Cas9. Инструмент привлек внимание всего мира, когда в 2012-м выяснилось, что с его помощью можно изменять ДНК.
Метод CRISPR был разработан в основном американцами, но врачи в США пока не могут изучить его эффективность на людях. В Китае все проще: больнице доктора Ву понадобился всего один день, чтобы получить разрешение на экспериментальное использование инструмента. Доктору Ву не понадобилось согласие какого-либо государственного органа, и он не должен представлять обширные отчеты о результатах своих исследований.
Команда доктора Ву берет кровь у пациентов с раком пищевода и отправляет в лабораторию, где при помощи CRISPR-Cas9 модифицируют клетки пациента - удаляют ген, мешающий иммунной системе бороться с раком. Затем врачи возвращают пациентам кровь с перепрограммированной ДНК, надеясь, что модифицированные клетки уничтожат рак.
Опасны ли китайские эксперименты
Сегодня человеческую ДНК с помощью CRISPR изменяют только в Китае. Престижный Университет Пенсильвании в США в течение почти двух лет добивался согласия различных органов контроля применять этот метод на людях. Университет многократно проверяли, чтобы свести к минимуму риск неблагоприятных последствий для пациентов. "Мы надеемся, что вскоре получим одобрение", - говорит пресс-секретарь университета.
Доктор Ву отмечает: "Китай не был лидером в исследованиях по медицинскому использованию CRISPR. Но у наших врачей куда меньше ограничений".
Однако многие западные ученые опасаются, что во время китайских экспериментов произойдут непредвиденные события - прежде всего касающиеся ухудшения здоровья пациентов, что негативно повлияет на использование этого инструмента во всем мире. Поэтому ученые выступают за международное соглашение, которое будут регулировать этические аспекты использования этого инструмента. CRISPR вносит фундаментальные изменения в ДНК человека и пока неясно, каковы будут последствия. "Мы должны быть уверены, что вместе работаем над этим вопросом", - говорит Джеффри Кан, директор Института биоэтики Бермана. Он утверждает, что международные переговоры необходимы, потому что у CRISPR еще много секретов.
Китайцы вырываются вперед
Нет никаких сомнений в том, что Китай решил действовать в одиночку, проводя исследования на людях. База данных Американской национальной медицинской библиотеки, крупнейшей в мире медицинской библиотеки, содержит информацию о девяти таких экспериментах, журналисты узнали еще как минимум о двух. Один из них состоялся в 2015 г. - за год до первого эксперимента, информация о котором есть в Американской национальной медицинской библиотеке. По данным WSJ, по крайней мере 86 китайских пациентов подверглись операции по изменению генов.
Катализатором для исследования использования CRISPR является экономическая политика Китая. Пекин стремится укрепить свои позиции во многих отраслях промышленности и надеется, что генная инженерия поможет ему в этом. В пятилетнем плане, одобренном в 2016-м, Китай подчеркнул важность исследования модификации генов. Многие эксперименты с CRISPR начались вскоре после этого.
Карл Джун из Университета Пенсильвании возглавляет команду, изучающую использование этого инструмента. По его мнению, Китай вполне может обогнать США в использовании медицинской технологии, возникшей на Западе. "Мы находимся в опасной точке, где начинаем терять преимущества в биомедицине", - говорит Джун. Он обращает внимание на "неравенство в регулировании" Соединенных Штатов и Китая. Хотя в то же время подчеркивает, что CRISPR настолько новая технология, что "трудно предсказать, какой должна быть пропорция между прогрессом и уверенностью в том, что пациенты находятся в безопасности".
Европейские врачи тоже не спешат тестировать технологию на людях. Швейцарская компания CRISPR Therapeutics, чей соучредитель был одним из ученых, работавший над созданием CRISPR, лишь в декабре прошлого года подал в Европейское агентство по лекарственным средствам заявку на участие в клинических испытаниях. В этом году компания рассчитывает получить положительное заключение.
Изменит ли CRISPR медицину
CRISPR или Clustered Regular-Interspaced Short Palindromic Repeats (сгруппированные, регулярно прерывистые, короткие палиндромные повторения) - это иммунная система бактерий. В 2012-м группа исследователей из США и Австрии объявила, что они перепрограммировали одну из систем таким образом, что она стала инструментом для редактирования генов.
Новый инструмент - CRISPR-Cas9, названный в честь иммунной системы, на основе которой он был создан - действует как молекулярные ножницы, разрезающие нежелательную или дефектную ДНК. В 2013-м американские ученые использовали его для редактирования генов человека в лаборатории.
Эта технология дешевле и проще в использовании, чем другие методы генной инженерии. Лабораторные тесты показали, что CRISPR может лечить некоторые неизлечимые болезни, вызванные генетическими дефектами. После таких новостей метод вызвал интерес даже в Голливуде - американская актриса Дженнифер Лопес намерена снять триллер под названием C.R.I.S.P.R.
Однако манипуляции с человеческой ДНК вызывают множество вопросов, связанных как с научными, так и с этическими аспектами проблемы. Во-первых, CRISPR может вызвать непредвиденные и необратимые изменения, которые станут активными только через годы. Согласно недавним исследованиям американского Стэнфордского университета многие люди могут иметь врожденную резистентность к белкам Cas9, так что терапия с использованием этого инструмента может быть неэффективной или вызвать опасный ответ иммунной системы.
Доктор Ву признает существование такого риска и называет CRISPR "обоюдоострым мечом". "Некоторые видят потенциальный ущерб, мы видим потенциальные выгоды", - утверждает он. По словам доктора, для его пациентов это последняя надежда, поскольку они смертельно больны. "Если мы не будем пытаться, то никогда не узнаем, работает ли этот метод", - говорит доктор.
Пока китайцы не опубликовали никаких результатов своих исследований. Доктор Ву и другие врачи уверяют, что состояние некоторых пациентов улучшилось, но по крайней мере 15 из 86 умерли. Доктора говорят, что причиной смерти была их неизлечимая болезнь.
Работает ли CRISPR
Сперва казалось, что лидером исследований с использованием CRISPR будут США. В 2016-м группа исследователей из Университета Пенсильвании была одной из первых, кто объявил о результатах своей работы. Лабораторные исследователи проверили использование инструмента при лечении рака - множественной миеломы, саркомы и меланомы.
Несколько месяцев спустя средства массовой информации сообщили, что первые исследования на людях начались в Китае. Это не совсем правда - на самом деле Китай начал проводить первые испытания еще в 2015-м. По словам участника эксперимента доктора Лю Бо, они прошли в 105-м военном госпитале народно-освободительной армии в Хэфэе.
Китайский стартап Anhui Kedgene Biotechnology предложил госпиталю использовать CRISPR в своей лаборатории. Врачи брали у участников исследования кровь, затем вводили в их организм генно-модифицированные клетки. "Врачи не понимают, как работает модификация генов, поэтому мы должны сделать это вместе", - объясняет доктор Мэнди Чжоу, которая в 2015-м стала соучредителем стартапа, а затем учила студентов-медиков использовать CRISPR.
Чжоу утверждает, что после первых переливаний опухоли некоторых пациентов уменьшились. В 2016-м вместе с врачами из Хэфэй она провела второй эксперимент. По словам врачей, после второго исследования состояние пациентов также улучшилось. В нем принимал участие 45-летний Чжан Цзяньминь, который, несмотря на длительную химиотерапию, продолжает страдать от рака носа. "Всего через несколько месяцев после эксперимента опухоль в носу уменьшилась", - говорит его лечащий врач доктор Ван Юн. "Если мне станет лучше, то придется поверить, что это работает", - заявил в сентябре Чжан, который до сих пор чувствует себя неплохо.
Быстрые эксперименты
В 2017 г. доктор Чжоу предложила доктору Ву провести совместный эксперимент по использованию CRISPR в сотрудничестве с лабораторией своей компании. Ву принял предложение, однако ему требовалось разрешение комитета по этике больницы. Этот орган аналогичен американским биоэтическим комитетам, которые изучают запросы врачей на исследования и оценивают риск для здоровья и жизни пациентов.
В Соединенных Штатах врачи, которые хотят провести экспериментальное исследование на людях, должны также получить разрешение управления по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). Между тем министерство здравоохранения Китая предоставило комитетам по этике больниц право самим решать эти вопросы.
Предложение доктора Ву рассматривал комитет из девяти человек: врачи, работающие в больнице, адвокат и Женьга Сяомин - пациент, у которого в прошлом был рак. В итоге оказалось, что всего семь человек ознакомились с презентацией доктора Ву и подготовленными им документами объемом почти 100 страниц.
Сяомин вспоминает, что получил документ за день до заседания комиссии, и он был "слишком велик, чтобы прочесть его сразу". Сяомин признает, что "не понимал академических деталей", но говорит, что спрашивал о побочных эффектах и его заверили, что они несущественны. В состав комитета также входил радиолог Дэн Цинхуа. Он говорит, что выступил за проведение эксперимента, поскольку ген, подлежащий вырезанию, ранее был объектом онкологических методов лечения, что, по мнению доктора, снижает риск для пациента. В итоге комитет одобрил просьбу доктора Ву всего за один день.
Почему осторожничают американцы
Доктор Джун из Университета Пенсильвании должен был пройти куда более строгую процедуру. Чтобы получить разрешение от комиссии по биоэтике больницы и управления по контролю за продуктами и лекарствами, ему сначала потребовалось положительное заключение консультативного комитета Национального института здоровья (NIH). Это институт американского правительства, занимающийся, в частности, биомедицинскими исследованиями. NIH учредил свой консультативный комитет 40 лет назад в ответ на обеспокоенность общественности новыми технологиями генной инженерии.
В июне 2016-го комитет попросил исследователей из Университета Пенсильвании сообщить пациентам, что процедура экспериментальна и что побочные эффекты могут быть необратимыми. Комиссар Милдред Чо, биоэтик из Стэнфордского университета предложил изменить формулировку "генная терапия" на "трансфер генов", чтобы не создавать у пациентов впечатление, что они участвуют в проверенном процессе лечения. Команда выполнила все рекомендации.
По просьбе комитета исследователи из Университета Пенсильвании провели ряд тестов, чтобы гарантировать, что CRISPR не приводит к необратимым изменениям в клетках. Как вспоминает доктор Джун, FDA потребовало еще больше доказательств безвредности эксперимента.
Доктор Ву говорит, что у него не было времени на такие тесты, потому что его неизлечимо больной пациент нуждался в срочном лечении.
Наконец, после процедуры, которая длилась более года, в конце 2017-го консультативный комитет национальных институтов здравоохранения дал команде Университета Пенсильвании зеленый свет. Теперь ученые ждут окончательного одобрения со стороны Агентства по контролю за продуктами и лекарствами.
Смерть пациента как "нежелательное событие"
После начала эксперимента американским исследователям придется столкнуться с множеством различных процедур, которых избежал доктор Ву. Письменное согласие пациентов должны рассмотреть FDA и комиссия больницы по биоэтике. Как объясняет Милдред Чо, все эти меры предосторожности были установлены после несчастных случаев, когда пациенты пострадали во время экспериментов.
В письменном согласии, которые подписывают пациенты доктора Ву, вскользь упоминается о генной инженерии. Как признает сам доктор, он даже не думает, что применяет экспериментальный метод лечения. Доктор объясняет своим пациентам, что процедура состоит в модификации их иммунной системы, а объем объяснений зависит от образованности собеседника. "Китайские пациенты подписывают согласие, но в основном они слушают, что говорят им врачи", - объясняет доктор Мэнди Чжоу из Kedgene.
Команда американских исследователей также должна немедленно сообщить Университету Пенсильвании о серьезных неблагоприятных событиях вроде смерти пациентов, независимо от того, связаны ли они с экспериментом. Затем университет должен уведомить об этом управление по контролю за продуктами и лекарствами.
Во время трех клинических исследований, организованных Kedgene, умерли 15 человек, семеро из которых были пациентами доктора. Ву. По его словам, смертельные случаи, которые произошли в его больнице, являются результатом смертельных заболеваний пациентов и не связаны с использованием. Поэтому он утверждает, что ему не требовалось сообщать об этом в комитет больницы по этике. Министерство здравоохранения Китая требует уведомлять его о "неблагоприятных событиях" только в том случае, если они связаны с исследованием.
Вэй Цзя, который проводит независимые эксперименты с CRISPR в больнице Нанкинского университета, утверждает, что каждая смерть, которая произошла во время эксперимента, рассматривается как "неблагоприятное событие".
Догнать и обогнать Китай
Доктор Джун утверждает, что главная цель исследования, которое проводит его команда, - выяснить, безопасна ли технология CRISPR, а об исцелении пациентов речь не идет. Ученые намерены протестировать метод на одном пациенте, подождать месяц для выявления побочных реакций, после чего повторить процедуру еще на двух людях.
Доктор Ву говорит, что самое главное для него - это спасение жизней больных. Он начал с тестирования CRISPR на трех пациентах и уже модифицировал гены нескольких человек. Ву планирует дальнейшие исследования с участием пациентов с раком легкого и поджелудочной железы.
Не все китайские эксперименты с использованием CRISPR удаются с такой легкостью. Доктор Лю, который первым в мире проверил технологию CRISPR на человеке, рассказывал, что согласовывал эксперимент на протяжении несколько месяцев, к тому же комиссия по этике попросила его предоставить дополнительную информацию.
Вероятно, на протяжении следующих полутора лет будут проведены американские эксперименты с CRISPR. Участие в них примут акционерные общества, созданные учеными. Доктор Золот из Чикагского университета надеется, что в конечном итоге будут разработаны международные стандарты использования CRISPR, а ученые смогут делиться результатами своей работы. "Нам нужно говорить друг с другом о том, что значит "доказать что-то" и "защитить кого-то" в науке", - говорит ученая.
