Без артрита и Альцгеймера. Как мировая наука будет отодвигать старость

До эликсира вечной молодости еще далеко, но за последние годы ученые разработали целый ряд технологий задержки старения и увеличения продолжительности здоровой жизни. Некоторые препараты уже проходят клинические испытания на людях.

Сенолитики

Сенолитики избирательно уничтожают в организме сенесцентные (что в буквальном переводе означает "стареющие, дряхлеющие") клетки. Так называются клетки, которые накапливаются в тканях в результате старения и стресса, перестают делиться, однако не умирают, как обычные клетки. Это не просто клетки-бездельники, они выделяют целый комплекс сигнальных молекул, устраивающих хаос и воспаление. Сенесцентные клетки становятся причиной сердечно-сосудистых и глазных заболеваний, болезни Альцгеймера и артрита, провоцируют возникновение онкологии. Сенолитики точечно убивают эти клетки, после чего они вымываются из организма.

В 2011 г. ученые Клиники Майо, одного из крупнейших частных медицинских центров США, показали, что избавление от этих стареющих клеток может значительно улучшить здоровье и продолжительность жизни у недоношенных мышей. В 2016 г. та же группа достигла аналогичных результатов у обычных мышей. Мировые СМИ публиковали захватывающие фото двух пожилых грызунов из одного помета. Тот, который очищен от сенесцентных клеток, кажется гораздо более бодрым и блестящим, чем его брат.

В июле 2018 г. были обнародованы результаты нового эксперимента ученых Клиники Майо. Они использовали сенолитический коктейль из дазатиниба (противораковый препарат) и кверцетина (антиоксидант). В течение четырех месяцев исследователи давали этот коктейль пожилым мышам, чей возраст соответствовал человеческим 75-90 годам. У мышей, получавших лекарство, были зафиксированы улучшение функционирования сердечно-сосудистой системы, повышение выносливости, укрепление костной ткани, замедление развития остеопороза. И они прожили в среднем на 36% дольше, чем контрольные.

Та же группа провела клинические испытания этого коктейля на людях. Результаты были опубликованы в феврале 2019 г. Они продемонстрировали первое в истории облегчение физической дисфункции у пациентов с идиопатическим легочным фиброзом - прогрессирующим дегенеративным заболеванием легких, не имевшим до сих пор эффективного лечения.

Эти успехи породили всплеск надежд у людей и ажиотаж у исследователей. Однако говорить о том, что уже найден "эликсир вечной молодости", еще слишком преждевременно.

Как отмечает The Guardian, для того чтобы препарат был одобрен к применению в медицинской практике, должно быть доказано, что он эффективен при лечении заболевания; но старение - это естественный встроенный процесс, и доказать его замедление у людей крайне сложно. Поэтому испытания с сенолитиками направлены прежде всего на конкретные заболевания. Большинство таких исследований находятся пока что на ранней стадии, работая с грызунами или тканями человека в чашках Петри. Возможно, в конечном итоге появится целый ряд сенолитических препаратов, которые будут воздействовать на разные типы стареющих клеток.

В августе 2018 г. стало известно, что глава Amazon Джефф Безос и соучредитель PayPal Питер Тиль вошли в число инвесторов стартапа Unity Biotechnology, который занимается борьбой со старением посредством удаления стареющих клеток. Рыночная капитализация компании составила к тому времени $700 млн.

В феврале 2020 г. Unity Biotechnology объявила о начале второй фазы клинических испытаний сенолитика UBX0101 на пациентах с остеоартритом коленного сустава. В исследовании участвуют 183 пациента. Оно является рандомизированным, двойным слепым и плацебо-контролируемым, то есть должно дать убедительный для всего медицинского сообщества ответ на вопрос, действительно ли этот метод работает. Итоговые результаты ожидаются во втором полугодии 2020 г. Тогда же должна начаться первая фаза клинических испытаний по программе офтальмологии, нацеленной на лечение возрастных заболеваний глаз, таких как возрастная макулярная дегенерация, диабетическая ретинопатия и диабетический макулярный отек. Сейчас завершаются доклинические токсикологические исследования двух сенолитиков UBX1325 и UBX1967, из которых для клинических испытаний будет выбран один.

Рапамицин

Другой класс препаратов, подходящих для борьбы с возрастными изменениями, - иммунодепрессанты, то есть вещества, используемые для искусственного угнетения иммунитета. Их применяют, например, при трансплантации органов.

К этому классу относится рапамицин. При попадании в организм он блокирует белковый комплекс TOR, регулирующий рост и размножение клеток. Аббревиатура TOR расшифровывается именно как target of rapamycin, то есть "мишень рапамицина". Этот комплекс был открыт в 1991 г. А через полтора десятилетия выяснилось, что его блокирование позволяет замедлять естественный процесс старения клетки. Сначала такой эффект наблюдался на дрожжевых клетках. Затем в 2009 г. в публикации в журнале Nature было показано увеличение продолжительности жизни у мышей. В эксперименте кормили рапамицином как молодых, так и уже пожилых особей.

Таким образом, рапамицин стал первым фармакологическим препаратом, показавшим способность увеличивать продолжительность жизни млекопитающих. Однако рапамицин имеет сильные побочные действия (вероятность развития сахарного диабета, микозных, вирусных, бактериальных заболеваний, гепатотоксичность и др.). Поэтому долгое время шли поиски способа минимизации рисков при его испытаниях на людях в качестве средства от старения.

И вот в ноябре 2019 г. были обнародованы результаты первых клинических испытаний в Медицинском колледже университета Дрекселя (США), в ходе которых исследователи использовали рапамициновый крем с небольшой концентрацией действующего вещества. Тестирование проводилось в качестве местной терапии для омоложения кожи на руках. Испытуемые были разделены на две группы: одной группе намазали руки кремом с препаратом, а другой - обычным кремом (плацебо).

После восьми месяцев наблюдений ученые заметили, что руки испытуемых, которые получили лекарство, оказались моложе - как внешне, так и на клеточном уровне, чем руки пациентов, которые получили плацебо. При этом анализ крови показал, что рапамицина в их крови нет - как и каких-либо признаков воспалений или патологий.

Модельные сенсации

Могут появиться и более радикальные - и притом более многообещающие - способы продления здоровой жизни. Об этом говорят проведенные в последние годы в разных странах эксперименты на круглых червях Caenorhabditis elegans. Червь C.elegans стал первым многоклеточным организмом, чей геном был полностью секвенирован, и с тех пор широко используется в качестве модельного организма.

У C.elegans идентифицировано более 25 генов, влияющих на продолжительность жизни, около 15 из них аналогичны генам, имеющимся у людей. Эти человеческие аналоги и представляют собой мишени для тестирования лекарств, способных предотвратить возрастные заболевания и продлить продолжительность жизни.

Черви C.elegans живут всего две-три недели, а их организм устроен очень просто, если сравнивать с человеческим. Эти качества делают их идеальными подопытными для проведения разного рода генетических исследований, а особенно в области старения. Увидеть результат у C.elegans можно очень быстро. И хотя на эволюционном древе C.elegans расположены далеко от людей, испытания различных лекарств и терапевтических методов очень часто начинаются именно с этих червей.

В ходе серии различных тестов ученые создали наиболее подходящий для поставленных задач коктейль. В него входят уже упоминавшийся нами рапамицин, антибиотик рифампицин (часто используется для борьбы с туберкулезом), метформин (препарат, показанный при сахарном диабете второго типа), аллантоин (местный антисептик, который можно найти в составе самых разных косметических средств) и psora-4 (селективный блокатор калиевых каналов).

В итоге выяснилось, что наилучшая комбинация из всех лекарственных средств (пропорции держатся в секрете) позволила добиться увеличения срока жизни вдвое. Причем такие комбинации не являлись вредными или токсичными для червя. Следующий необходимый этап - продолжительные испытания на более высокоразвитых животных, и лишь затем можно будет перейти к клиническим испытаниям на людях. "Если мы сможем найти способ продлить жизнь и отсрочить старение людей, мы выиграем не только от увеличения продолжительности жизни, но и от избавления от возрастных заболеваний, таких как артрит, сердечно-сосудистые заболевания, рак и болезнь Альцгеймера", - надеются авторы исследования.

Не успело медицинское сообщество переварить сенсацию из Сингапура, как в июле 2019 г. группа американских и китайских ученых отрапортовала о продлении жизни в шесть раз. Эксперимент был проведен, опять же, на C.elegans.

Исследователи решили воздействовать на два фактора: уже упоминавшийся нами TOR и IIS (расшифровывается как insulin/insulin-like signaling, то есть "инсулин/инсулиноподобная передача сигналов"). Как рассказывает Forbes, авторы работы предположили, что воздействие на IIS приведет к увеличению продолжительности жизни червя вдвое, а воздействие на TOR - еще в 1,3 раза. Однако эксперимент привел к неожиданным результатам: продолжительность жизни C.elegans выросла вшестеро.

Для человека это эквивалентно увеличению продолжительности жизни до 400-500 лет. Правда, до проведения клинических испытаний на людях новому методу пока очень далеко.

Но и это еще не все сенсации из мира моделей. В феврале 2020 г. в журнале Nature опубликовано исследование китайских ученых, которые нашли у червей и млекопитающих два общих гена, BAZ-2 и SET-6, мешающих здоровому старению.

Как отмечают авторы исследования, долгое время предполагалось, что продолжительность жизни и срок сохранения здоровья сильно коррелируют. Однако эти два понятия следует четко различать. Глобальное увеличение ожидаемой продолжительности жизни людей вовсе не обязательно сопровождается увеличением продолжительности здоровой жизни. Поэтому нужно научиться не только продлевать жизнь, но и отодвигать старость и связанные с нею болезни.

Обнаружив, что здоровому старению C.elegans мешают гены BAZ-2 и SET-6, ученые смогли заключить, что они создают аналогичные проблемы и млекопитающим. В частности, у стареющих мышей эти гены повинны в возрастной прибавке массы тела и снижении когнитивных способностей. А у человека - в прогрессировании болезни Альцгеймера.

Теперь стоит задача научиться блокировать эти гены и проверить, приведет ли это к здоровому старению. Сначала хотя бы на мышах, а затем уже и на людях.

Генная терапия

Американский стартап Rejuvenate Bio поставил перед собой цель научиться омолаживать собак, используя генную терапию. Почему собак? Все очень просто. Генные опыты на животных не встречают таких препятствий, как опыты на людях. При этом собаки - одни из самых любимых домашних животных, а значит, есть желающие тратиться на разработку методов продления их здоровой жизни. В то же время то, что подойдет собакам, с большой вероятностью подойдет и людям.

Rejuvenate Bio сумел привлечь финансирование от программы исследований инноваций в сфере малого бизнеса министерства обороны США, а также начальное финансирование от инвесторов и грант от американского клуба кавалер-кинг-чарльз-спаниелей (это такая порода собак). В феврале 2020 г. стартап получил эксклюзивную всемирную лицензию от Гарвардского бюро технологического развития на коммерциализацию технологии генной терапии, разработанной в Гарвардском университете при участии Rejuvenate Bio. Она призвана предотвращать и лечить несколько возрастных заболеваний у собак, увеличивая общий объем их здоровья.

Первоначально и эта технология была испытана на мышах. Она показала эффективность в уменьшении ожирения, диабета второго типа, сердечной и почечной недостаточности. "Мы очень рады переключить нашу успешную работу по генной терапии с мышей на собак, где не хватает вариантов лечения для борьбы с возрастными заболеваниями", - говорит гендиректор и соучредитель Rejuvenate Bio Даниэль Оливер.

Если у них получится, то можно не сомневаться, что дойдет очередь и до опытов на людях. И даже предубеждения против генной терапии могут начать развеиваться, как только людям будет обещана реальная перспектива увеличить продолжительность не просто жизни, а жизни в здоровом состоянии тела и души.